Klinické rysy vakcínou vyvolané imunitní trombocytopenie a trombózy

Seznam autorů.

• Sue Pavord, F.R.C.Path.,
• Marie Scully, M.D.,
• Beverley J. Hunt, M.D.,
• William Lester, M.D., Catherine
• Bagot, M.D.,
• Brian Craven, M.B., B.Ch., Alex
• Rampotas, M.R.C.P.,
• Gareth Ambler, Ph.D.,
• a Mike Makris, M.D.

Vakcínou vyvolaná imunitní trombocytopenie a trombóza (VITT) je nový syndrom spojený s adenovirovou vektorovou vakcínou ChAdOx1 nCoV-19 proti těžkému akutnímu respiračnímu syndromu koronaviru 2. Chybí údaje o klinických rysech a prognostických kritériích této poruchy.

METODY

Provedli jsme prospektivní kohortovou studii zahrnující pacienty s podezřením na VITT, kteří se představili nemocnicím ve Spojeném království mezi 22. březnem a 6. červnem 2021. Údaje byly shromažďovány pomocí anonymizovaného elektronického formuláře a případy byly identifikovány jako definitivní nebo pravděpodobné VITT podle předem stanovených kritérií. Byly stanoveny výchozí charakteristiky a klinickopatologické znaky pacientů, rizikové faktory, léčba a markery špatné prognózy. 

VÝSLEDKY

Z 294 hodnocených pacientů jsme identifikovali 170 definitivních a 50 pravděpodobných případů VITT. Všichni pacienti dostali první dávku vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 a po očkování jim byla podána 5 až 48 dní (medián 14). Věkové rozpětí bylo 18 až 79 let (medián, 48 let), bez převahy pohlaví a bez identifikovatelných zdravotních rizikových faktorů. Celková úmrtnost byla 22 %. Pravděpodobnost úmrtí se zvýšila o faktor 2,7 (95% interval spolehlivosti [CI], 1,4 až 5,2) u pacientů s trombózou mozkových žilních sinusů o faktor 1,7 (95% CI, 1,3 až 2,3) na každých 50% pokles výchozího počtu krevních destiček, o faktor 1,2 (95% CI, 1,0 až 1,3) za každé zvýšení o 10 000 jednotek ekvivalentních fibrinogenu v výchozí d -dimer a faktorem 1,7 (95% CI, 1,1 až 2,5) za každých 50% snížení výchozí hladiny fibrinogenu. Vícerozměrná analýza identifikovala výchozí počet krevních destiček a přítomnost intrakraniálního krvácení jako nezávisle spojené se smrtí; pozorovaná mortalita byla 73 % u pacientů s počtem krevních destiček nižším než 30 000 na milimetr krychlový a intrakraniálním krvácením.

ZÁVĚRY

Vysoká mortalita spojená s VITT byla nejvyšší u pacientů s nízkým počtem krevních destiček a intrakraniálním krvácením. Léčba zůstává nejistá, ale identifikace prognostických markerů může pomoci řídit efektivní léčbu. (Financováno Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust.)

6. červnu 2021 bylo na celém světě hlášeno přibližně 175 milionů infekcí koronavirem 2 (SARS-CoV-2) závažného akutního respiračního syndromu a 3,8 milionu úmrtí na onemocnění koronavirem 2019 (Covid-19).1 Byly zavedeny programy zajišťující nebývalý rychlý klinický vývoj vakcín. Byla schválena řada vakcín proti SARS-CoV-2 a mnoho osob na světě bylo očkováno.2 Jednou z nejrozšířenějších vakcín je ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca), která používá nereplikující šimpanzí adenovirus k dodání spike antigenu příjemci.3,4 Zavádění vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 začalo ve Spojeném království 4. ledna 2021.5 Vakcína byla nejprve podána starším dospělým a poté mladším věkovým skupinám; do 6. června bylo přibližně 16 milionů prvních dávek podáno osobám starším 50 let a 8 milionů osobám mladším 50 let. Posledně jmenovanou populaci tvořili především zdravotničtí a sociální pracovníci a zranitelné osoby.

V březnu 2021 se objevily obavy týkající se zvýšeného rizika trombózy spojené s trombocytopenií u osob, které dostávaly ChAdOx1 nCoV-19. Do konce měsíce skupiny z Norska, Německa, Rakouska a Spojeného království hlásily osoby přijaté do nemocnice 5 až 24 dní po očkování ChAdOx1 nCoV-19. Tito pacienti měli trombózu na neobvyklých místech, trombocytopenii, neúměrně zvýšené hladiny d-dimerů a snížené hladiny fibrinogenu. 6-8 Většina z těchto pacientů byli dříve fit, zdraví mladí lidé.

Tento hlášený syndrom dostal různé názvy, ale použili jsme termín vakcínou indukovaná imunitní trombocytopenie a trombóza (VITT), abychom uznali jeho patogenní podobnosti s heparinem indukovanou trombocytopenií (HIT), i když VITT se vyskytuje v nepřítomnosti heparinu.9 Klinická a laboratorní podobnost s HIT je podpořena nálezem protilátek s vysokým titrem proti faktoru 4 (PF4), které aktivují krevní destičky, v séru pacientů.6-8 Vzhledem k tomuto neobvyklému a závažnému trombotickému syndromu a pravděpodobnému významu časného populačního zavedení vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 jsme svolali odbornou hematologickou komisi, aby vyhodnotila pacienty tak, jak prezentovali, diskutovali o léčbě a vyvinuli konsensuální pokyny pro řízení založené na pozorování pacientů a extrapolaci znalostí o jiných formách imunitně zprostředkované trombocytopenie a trombózy.10 Zde popisujeme prvních 220 případů definitivního nebo pravděpodobného VITT hlášených ve Spojeném království.

Metody

NÁVRH STUDIE A DOHLED

Informace o pacientech byly získány z každodenních schůzí odborné hematologické komise, která začala 22. března 2021. Širší hematologická komunita byla upozorněna na existenci expertního hematologického panelu Britskou společností pro hematologii a byla vyzvána, aby hlásila podezřelé případy VITT. Celkem 182 konzultantů hematologů představilo případy z 96 trustů Národní zdravotní služby. Anonymizovaný elektronický formulář hlášení, vyvinutý ve spolupráci s Public Health England, byl vyplněn pro každého pacienta místním ošetřujícím týmem. Tato forma zachytila prezentační rysy, místo trombózy, laboratorní opatření, počáteční léčbu a výsledek. Všechny případy byly současně hlášeny Regulační agentuře pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky.11 Zahrnuty byly také případy, které byly zpětně identifikovány jako případy, které se vyskytly před uznáním VITT v polovině března.

Studie byla navržena základní skupinou odborné hematologické komise. Článek napsal první autor s přispěním základní skupiny odborné hematologické komise a všichni autoři přispěli k editaci rukopisu. Zde popsané případy byly hlášeny do 6. června 2021.

DEFINICE PŘÍPADU

Tabulka 1.Kritéria definice případu pro vakcínou indukovanou imunitní trombocytopenii a trombózu (VITT), podle odborného hematologického panelu.

Případy VITT byly definovány podle pěti kritérií následovně: nástup příznaků 5 až 30 dní po očkování proti SARS-CoV-2, přítomnost trombózy, trombocytopenie (počet krevních destiček <150 000 na milimetr krychlový), hladina d-dimeru vyšší než 4000 jednotek ekvivalentních fibrinogenu (FEU) a přítomnost protilátek proti PF4 detekovaných pomocí enzymově vázaného imunosorbentového testu (ELISA). Osoby, které splňovaly všech pět kritérií, byly považovány za osoby s definitivním VITT. Osoby, které nesplňovaly všech pět kritérií, byly posouzeny jako osoby s pravděpodobným, možným nebo nepravděpodobným VITT podle klasifikace uvedené v tabulce 1. Absence kritéria mohla být skutečnou absencí nebo test nemusel být proveden (např. protilátky proti PF4 mohly být měřeny předtím, než byl VITT rozpoznán jako syndrom).

Potvrzení typu vakcíny proti SARS-CoV-2 a zda se jednalo o první nebo druhou dávku, bylo získáno od lékařů primární péče nebo orgánů veřejného zdraví. Všechny případy podezření na VITT byly nezávisle kategorizovány dvěma členy odborné hematologické komise; pokud došlo k nesrovnalosti, případ byl hodnocen třetím členem odborné hematologické komise a konečná kategorizace byla provedena na základě konsensu. Naše analýza zahrnovala pacienty, kteří byli klasifikováni jako pacienti s definitivním nebo pravděpodobným VITT.

LABORATORNÍ TESTY

Standardní testy, které byly provedeny v místních laboratořích, zahrnovaly počet krevních destiček, protrombinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas, hladinu fibrinogenu měřenou Claussovou metodou a hladiny d-dimerů. Normální rozmezí pro koagulační testy bylo stanoveno v místních laboratořích nebo s prahovými hodnotami používanými výrobci činidel. Výsledky pro hladiny d-dimerů jsou hlášeny ve FEU; normální úroveň je nižší než 500 FEU (odpovídá <250 ng na mililitr). Mnoho laboratoří nekvantifikuje hladiny d-dimerů nad 20 000 FEU; proto bylo zaznamenáno 20 000 FEU, když byl výsledek nad touto úrovní.

V 17 specializovaných laboratořích ve Velké Británii byly protilátky proti PF4 detekovány metodou HIT ELISA s použitím testů Lifecodes PF4 (Immucor), Asserachrom HPIA (Stago), Zymutest HIA (Hyphen BioMed) nebo Aeskulisa (Aesku Diagnostics) monospecifické (IgG) nebo polyspecifické (IgG, IgA, IgM). Kladné prahové hodnoty byly založeny na prahových hodnotách optické hustoty výrobců nebo na místně odvozených normálních rozsazích. Bylo zjištěno, že chemiluminiscenční testy s vysokou citlivostí na HIT jsou nespolehlivé při detekci anti-PF4 protilátek u pacientů s VITT; proto výsledky těchto testů nebyly v této analýze použity.

RADIOLOGICKÉ ZOBRAZOVÁNÍ

Radiologické zobrazování bylo provedeno podle uvážení místních klinických týmů. U pacientů, u kterých se vyskytly bolesti hlavy, bylo doporučeno počítačové tomografické zobrazování nebo venografie magnetickou rezonancí.

STATISTICKÁ ANALÝZA

Studovanými proměnnými výsledků byl počet dní od očkování do podání žádosti; místo trombózy, včetně arteriální trombózy a trombózy na více místech; intrakraniální krvácení; adrenální trombóza, krvácení nebo obojí; a smrt. Proměnné měřené proti těmto výsledkům byly pohlaví, dny po očkování, počet krevních destiček, hladina fibrinogenu, hladina d-dimerů, přítomnost protilátek anti-PF4, trombóza mozkových žilních dutin a intrakraniální krvácení.

Proměnné jsou popsány jako čísla a procenta nebo jako mediány, rozsahy a interkvartilní rozsahy, podle potřeby. Multivariabilní logistický regresní model byl použit ke zkoumání souvislosti mezi proměnnými a úmrtností. Všechny číselné proměnné, s výjimkou věku a úrovně d-dimer, byly logaritmálně transformovány pro analýzu, aby se odstranila pozitivní šikmost. Použili jsme zřetězené rovnice k imputaci chybějících hodnot v proměnných prediktoru s vícenásobnou imputací. Deset datových sad bylo vytvořeno s použitím imputačního modelu, který zahrnoval všechny proměnné prediktoru a výsledek. Vzhledem k malé velikosti vzorku byly do tohoto modelu zadány pouze proměnné s jednorozměrnou hodnotou P menší než 0,20. Poté byl použit algoritmus zpětné eliminace s použitím hodnoty P menší než 0,05.

Výsledky

IDENTIFIKACE PACIENTA

Z 294 hodnocených pacientů bylo 31 identifikováno retrospektivně, jakmile byl VITT rozpoznán jako syndrom. Celkem 57 pacientů bylo klasifikováno jako nepravděpodobné, že by měli VITT kvůli třem chybějícím datovým bodům, nesplněným kritériím nebo obojímu (50 pacientů) nebo proto, že byla pravděpodobná alternativní příčina symptomů pacienta (7 pacientů). Alternativními příčinami byly chronická diseminovaná intravaskulární koagulace z aneuryzmatu břišní aorty (u 3 pacientů) a metastazující karcinom (u 4 pacientů). Ze zbývajících 237 pacientů, u nichž se mělo za to, že mají podezření na VITT, bylo 17 klasifikováno jako pacienti s možným VITT; 50 bylo klasifikováno jako pravděpodobné VITT, protože jedno z kritérií nebylo splněno (ve většině případů kvůli chybějícím údajům) (tabulka S1 v doplňkové příloze, k dispozici s úplným zněním tohoto článku na NEJM.org); a 170 bylo klasifikováno jako s definitivním VITT. Všichni pacienti, kteří byli klasifikováni jako pacienti s definitivním nebo pravděpodobným VITT, byli po první vakcinaci ChAdOx1 nCoV-19.

Na konci studie bylo přibližně 16 milionů prvních dávek ChAdOx1 nCoV-19 podáno osobám starším 50 let a 8 milionů prvních dávek osobám mladším 50 let. Přibližná incidence VITT tedy byla nejméně 1:100 000 u pacientů ve věku 50 let nebo starších a nejméně 1:50 000 u pacientů v mladší skupině (<50 let).

VÝCHOZÍ CHARAKTERISTIKY PACIENTŮ

Výchozí charakteristiky a klinickopatologické znaky 220 pacientů s definitivní nebo pravděpodobnou VITT jsou uvedeny v tabulce 2. Celkem 97% prezentováno po 5 až 30 dnech po očkování; 3 % pacientů, kteří se dostavili mezi 30 a 48 dny, měla izolovaný žilní tromboembolismus (hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii). Věk při prezentaci se pohyboval od 18 do 79 let, s mediánem 48 let (interkvartilní rozmezí, 38 až 56). Celkem 56 % pacientů bylo mladších 50 let a 85 % bylo mladších 60 let. Bylo o něco více žen (54 %) než mužů. Medián doby od vakcinace do podání byl 14 dní (interkvartilní rozmezí 10 až 16). 

ANAMNÉZA

Informace o anamnéze byly k dispozici u 165 z 220 pacientů; 68 z těchto pacientů (41 %) nemělo žádné předchozí lékařské diagnózy. Z 97 pacientů (59 %), u nichž bylo hlášeno minulé nebo současné zdravotní onemocnění, se žádné diagnózy nebo užívání léků nevyskytovaly s frekvencí, která by byla v běžné populaci neočekávaná. Stavy, které byly specificky zkoumány, byly autoimunitní onemocnění, předchozí žilní tromboembolie, protrombotické poruchy (včetně trombofilie a antifosfolipidového syndromu), rakovina a předchozí infekce SARS-CoV-2. Hodnoceny byly také arteriální rizikové faktory a užívání hormonálních přípravků a antikoagulancií (tabulka S2). Žádný z pacientů nebyl vystaven heparinu během 3 měsíců před podáním VITT a 104 pacientů nedostávalo žádné léky. U 7 pacientů, kteří dostávali perorální antikoagulační terapii při podání VITT, nebyl medián hladinyd-dimerů významně nižší než u pacientů s definitivním VITT (23 850 FEU) nebo u pacientů s pravděpodobným VITT (20 000 FEU).

TROMBOCYTOPENIE

Medián výchozího počtu krevních destiček byl 47 000 na milimetr krychlový (rozmezí 6 000 až 344 000). Jedenáct z 220 pacientů (5 %) vykazovalo normální počet krevních destiček (medián 175 000 na milimetr krychlový; rozmezí 153 000 až 344 000). Všichni měli pozitivní protilátky proti PF4; u 9 z těchto pacientů se počet krevních destiček následně snížil pod dolní hranici normálního rozmezí (tj. <150 000 na milimetr krychlový). U 2 pacientů (<1 %) byly k dispozici pouze počty krevních destiček ty, které byly naměřeny při prezentaci; u 1 pacienta, u kterého se projevil infarkt střední mozkové tepny, byl počet krevních destiček 153 000 na milimetr krychlový a u pacienta s trombózou mozkové žilní sinusy byl počet krevních destiček 173 000 na milimetr krychlový. Mezi 217 pacienty, u nichž byly k dispozici údaje o počtu krevních destiček, byl výchozí počet krevních destiček nižší než 30 000 na milimetr krychlový při podání u 56 pacientů (26 %) a nejnižší počet krevních destiček byl nižší než 30 000 na milimetr krychlový u 73 pacientů (34 %).

U 6 pacientů byla splněna trombocytopenie a všechna další kritéria, ale trombóza nebyla zdokumentována. Ačkoli tito pacienti byli klasifikováni jako pacienti s pravděpodobným, spíše než definitivním, VITT, je pravděpodobné, že nedostatek trombózy odrážel včasné rozpoznání a léčbu VITT.

ANTI-PF4 PROTILÁTKY

Protilátky anti-PF4 byly přítomny u 198 z 220 pacientů (90,0 %) s definitivní nebo pravděpodobnou VITT. Test ELISA nebyl proveden u 16 z 220 pacientů (7,3 %), protože zemřeli před testováním protilátek proti PF4 nebo měli VITT, který byl diagnostikován retrospektivně před rozpoznáním postižení protilátek anti-PF4. Výsledek byl negativní u 6 pacientů (2,7 %). Tito pacienti splňovali všechna ostatní kritéria pro diagnózu VITT, včetně hluboké aktivace koagulace, a dostávali léčbu VITT. Optické hustoty nekorelovaly se závažností onemocnění (trombóza při prezentaci nebo smrti), protože byly použity různé metody ELISA.

TROMBÓZA A TROMBOEMBOLIE

Obrázek 2.Místa onemocnění u 220 pacientů s definitivním nebo pravděpodobným VITT.

Nejčastějším trombotickým místem při prezentaci byly mozkové žíly; to bylo alespoň jedno místo trombózy u 110 z 220 pacientů (50 %) s definitivní nebo pravděpodobnou VITT. U 40 z těchto pacientů (36 %) byla trombóza mozkové žilní sinusové trombózy komplikována sekundárním intrakraniálním krvácením; u 2 pacientů bylo hlášeno intrakraniální krvácení v souvislosti s cerebrovaskulární příhodou. Intrakraniální krvácení bylo častější u pacientů s nižším počtem krevních destiček (medián 34 000 na milimetr krychlový) než u pacientů s vyšším počtem krevních destiček (medián 50 000 na milimetr krychlový). Hluboké žíly nohou a plicních tepen byly druhým nejčastějším místem a byly postiženy u 82 z 220 pacientů (37 %) (40 případů hluboké žilní trombózy a 63 případů plicní embolie; 21 pacientů mělo obojí). Celkem 41 pacientů (19 %) mělo splanchnicko-žilní trombózu; tato trombóza nejčastěji ovlivňovala portální oběh (30 případů trombózy portální žíly a 22 případů jiné trombózy splanchnicko-žilní žíly; 11 pacientů mělo obojí). Čtyřicet sedm pacientů (21 %) mělo jednu nebo více arteriálních trombotických příhod; trombóza aorty nebo ischemická končetina byla pozorována u 26 pacientů (12 %) a srdeční nebo cerebrální arteriální příhody byly pozorovány u 26 pacientů (12 %), s 9 infarkty myokardu a 17 cévními mozkovými příhodami. U 64 z 220 pacientů (29 %) s definitivní nebo pravděpodobnou VITT se jednalo o dvě nebo více cévních lůžek (tabulka S3). Počet příhod podle místa onemocnění je znázorněn na obrázku 2. Třicet jedna pacientů mělo izolovaný žilní tromboembolismus (všechny zahrnovaly plicní embolii s výjimkou 1 pacienta, který měl rozsáhlé povrchové a hluboké žilní trombózy). Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly mezi pacienty, u kterých se projevila trombóza mozkových žilních dutin, těmi, u nichž se projevil izolovaný žilní trombolismus, a těmi, u nichž se projevila arteriální trombóza, pokud jde o věk, počet krevních destiček (medián a rozmezí), hladinu d-dimerů, hladinu fibrinogenu nebo dny po očkování.

LÉČBA

Formy léčby používané u pacientů klasifikovaných jako pacienti s definitivní nebo pravděpodobnou VITT jsou uvedeny v tabulce S6. Intravenózní imunitní globulin byl použit u 72 % pacientů (při všech hladinách počtu krevních destiček) v dávce 1 g na kilogram tělesné hmotnosti podané v den 1 přijetí. U 11 % pacientů byla podána druhá dávka pro probíhající nebo relabující onemocnění.

Celkem 17 pacientů se závažným onemocněním zahrnujícím trombózu mozkových žilních dutin, trombózu na více místech nebo obojí podstoupilo výměnu plazmy; tato terapie byla spojena s 90% přežitím. Oba pacienti, kteří podstoupili výměnu plazmy a zemřeli, měli při prezentaci rozsáhlé intrakraniální krvácení. Byla použita plazma rozpouštědlového detergentu Octaplas (Octapharma); nebyly pozorovány žádné alergické reakce, krvácení, hemodynamické kompromisy ani jiné komplikace.

Systémové glukokortikoidy byly použity u 26 % pacientů a u 50 % pacientů s počtem krevních destiček nižším než 30 000 na milimetr krychlový. Přípravky zahrnovaly intravenózní methylprednisolon, perorální nebo intravenózní dexamethason a perorální prednisolon. U pacientů s výchozím počtem krevních destiček nižším než 30 000 na milimetr krychlový byla třikrát vyšší pravděpodobnost, že dostanou transfuzi krevních destiček, obvykle v rámci přípravy na neurochirurgii nebo antikoagulaci. U 15% pacientů s rozsáhlou mozkovou žilní sinusovou trombózou se sekundárním intrakraniálním krvácením nebo bez něj byla neurochirurgie nebo trombektomie provedena intervenčními radiology.

Antikoagulace byla podána u 91 % pacientů; antikoagulace bez heparinu, včetně argatrobanu, fondaparinuxu, apixabanu a dabigatranu, byla použita u 68%. Heparin byl podáván v určitém okamžiku během přijetí u 50 pacientů (23 %). Jeho použití bylo univerzální u pacientů, kteří se představili před polovinou března a dostali diagnózu retrospektivně, a byl podáván ostatním pacientům před zvážením diagnózy a změnou antikoagulancia. Mortalita u těchto pacientů byla 20 % ve srovnání s 16 % u pacientů užívajících antikoagulancia bez heparinu.

SMRT

Tabulka 3.Klinické a laboratorní rysy s ohledem na výsledky u pacientů s VITT.

V době analýzy dat bylo naživu 170 z 220 pacientů s definitivní nebo pravděpodobnou VITT a 49 zemřelo (22 %). Údaje o přežití nebyly k dispozici pro 1 pacienta. Klinické a laboratorní znaky s ohledem na výsledky u pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce S5. U těchto 220 pacientů se pravděpodobnost úmrtí zvýšila o faktor 2,7 (95% CI, 1,4 až 5,2) u pacientů s trombózou mozkových žilních sinusů o faktor 1,7 (95% CI, 1,3 až 2,3) na každých 50% pokles výchozího počtu krevních destiček, o faktor 1,2 (95% CI, 1,0 až 1,3) při každém zvýšení o 10 000 FEU na výchozí úrovni d-dimerů, a faktorem 1,7 (95% CI, 1,1 až 2,5) na každých 50% pokles výchozí hladiny fibrinogenu. Vícerozměrná analýza identifikovala výchozí počet krevních destiček a přítomnost intrakraniálního krvácení jako nezávisle spojené se smrtí; pozorovaná incidence úmrtí byla 73 % u pacientů s počtem krevních destiček nižším než 30 000 na milimetr krychlový a intrakraniálním krvácením.

Diskuse

Na pozadí úspěšného očkovacího programu ve Velké Británii se VITT ukázala jako vzácná, ale zničující komplikace. Zjistili jsme, že často postihuje mladé, jinak zdravé příjemce vakcíny a že je spojena s vysokou úmrtností. Naše studie zahrnující prvních 220 pacientů s VITT hlášených ve Spojeném království ukazuje, že tento stav se obvykle projevuje 5 až 30 dní po prvním očkování ChAdOx1 nCoV-19, jak bylo také uvedeno ve studii provedené ve Skotsku.12 V naší kohortě bylo 85 % pacientů mladších 60 let, a to i přes převahu očkování ChAdOx1 nCoV-19 u starších dospělých.

Incidence VITT u osob mladších 50 let byla 1:50 000, v souladu se zprávami z jiných zemí. Incidence však mohla být vyšší, protože pacienti se pravděpodobně prezentovali před rozpoznáním stavu, jiné případy nám nemusely být hlášeny a některé případy mohly být špatně klasifikovány. Chybí údaje o počtu očkovaných osob ve věku deset let mezi osobami mladšími 50 let, a proto nemůžeme určit věkově specifické výskyty. Nebyla zaznamenána žádná převaha pohlaví a žádný zdravotní stav nebyl pozorován s frekvencí vyšší, než by se očekávalo u populace v pozadí, i když očkovací program ve Spojeném království upřednostňoval osoby se základními zdravotními stavy.

Rozsáhlá povaha trombotických příhod byla pozoruhodná a často současně zahrnovaly více cévních lůžek a žilní i arteriální oběh. Ačkoli v klinickém projevu dominovaly mozkové žilní trombózy, byla také častá hluboká žilní trombóza a plicní embolie, trombóza portální a splanchnicko-žilní trombóza a arteriální příhody postihující periferní vaskulaturu a myokardní a mozkové tepny. Trombóza mozkových žilních dutin často zahrnovala mnoho žilních dutin (obr. S3), s tromby zasahujícími do žil. Obstrukce odtoku se zvýšeným žilním tlakem u pacientů s trombocytopenií byla pravděpodobně dominantním vysvětlením sekundárního krvácení. U některých pacientů byla odůvodněná kraniektomie nebo intervenční radiologie trombektomie ke zlepšení mozkové žilní drenáže.

Laboratorní důkazy o závažnější aktivaci koagulace s nižším počtem krevních destiček, nízkou hladinou fibrinogenu a vyššími hladinami d-dimerů byly spojeny s horšími výsledky. Riziko úmrtí bylo obzvláště vysoké u pacientů, u kterých byl počet krevních destiček nižší než 30 000 na milimetr krychlový, trombóza mozkových žilních dutin a intrakraniální krvácení. Naše celková míra úmrtnosti byla 23%, což je příznivé ve srovnání s popisy dřívějších, menších kohort s mírou úmrtnosti 50%.6,7

Žádné terapeutické cesty neprokázaly účinnost při léčbě VITT. Důvody pro použití intravenózního imunoglobulinu jsou založeny na prevenci komplexů antigen-protilátka z aktivace krevních destiček prostřednictvím receptoru Fcγ II; toto zdůvodnění je extrapolováno z přístupů ke spontánnímu HIT. Srovnání účinnosti antikoagulancií nebylo v našem seriálu možné kvůli malému počtu pacientů a nenáhodnému přiřazení; heparin se však nezdál být škodlivý u pacientů, kteří jej dostávali.

Analýza naší kohorty nás vedla k přizpůsobení našeho terapeutického přístupu různým klinickým fenotypům. Například vysoká úmrtnost u pacientů s intrakraniálním krvácením a počtem krevních destiček pod 30 000 na milimetr krychlový nás vedla k použití výměny plazmy u pacientů s tímto nízkým počtem krevních destiček a rozsáhlou trombózou nebo trombózou mozkových žilních sinusů (obr. S4). Přežití po výměně plazmy bylo 90 %, což je podstatně lepší, než by se předpokládalo vzhledem k výchozím charakteristikám.

Zdá se, že konstelace klinických a laboratorních rysů VITT vychází z produkce protilátek anti-PF4 v reakci na složky vakcíny, i když zůstává nejasné, které složky jsou zapojeny.13 Použili jsme HIT ELISA k detekci protilátek anti-PF4 poté, co jsme dříve zjistili, že ačkoli jsou tyto testy ve většině případů VITT pozitivní, rychlé testy bez ELISA jsou často negativní.14 Nicméně 6 pacientů s pravděpodobným VITT mělo negativní test na protilátky proti PF4. Naším doporučením je opakovat testování alternativní metodou ELISA,14 není však jasné, zda tito pacienti mají protilátky proti epitopu, který není rozpoznán v současné době dostupnými testy. Studie zahrnující norské zdravotnické pracovníky zjistila protilátky proti PF4 u 6 ze 492 pacientů (1,2 %) po očkování ChAdOx1 nCoV-19; všechny měly normální počet krevních destiček, ale studie chybí k určení, zda se jedná o rizikový faktor pro VITT.15

Potenciální slabinou naší studie je zkreslení případu. VITT je nový syndrom a bez plného pochopení patofyziologie, včetně toho, proč jsou některá cévní lůžka náchylnější, a se skutečným výskytem protilátek PF4 po očkování u zdravé populace neznámými, mohou být zahrnuty případy, které nejsou pravdivými VITT, nebo mohou být vynechány, pokud nesplňují okamžitá kritéria, jako je počet krevních destiček při přijetí. Navíc vzhledem k tomu, že k rozpoznání VITT došlo až v polovině března, kdy se očkování dostalo k mladším věkovým skupinám, je možné, že do této doby starší pacienti s trombózou, náhlou smrtí nebo obojím mohli mít VITT a mohli být vynecháni.

Definovali jsme klinické a laboratorní fenotypy VITT ve velké kohortě pacientů ve Velké Británii. Nezjistili jsme žádné individuální rizikové faktory pro VITT, ale zjistili jsme zvýšenou mortalitu u pacientů, u kterých se projevila závažná trombocytopenie, trombóza mozkových žilních dutin, intrakraniální krvácení, laboratorní markery těžké aktivace koagulace nebo všechny tyto proměnné. V naší kohortě byly případy VITT spojeny pouze s prvním očkováním ChAdOx1 nCoV-19 a VITT primárně postihoval pacienty mladší 60 let. Trombózy na více místech a arteriální příhody byly běžné. Spolu s antikoagulací byl intravenózní imunitní globulin základem léčby; anekdoticky mohou mít pacienti se závažnějším onemocněním prospěch z výměny plazmy.

Podporováno Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust.

Formuláře pro zveřejnění poskytnuté autory jsou k dispozici s plným textem tohoto článku na NEJM.org.

Prohlášení o sdílení dat poskytnuté autory je k dispozici s plným textem tohoto článku na NEJM.org.

Děkujeme všem našim klinickým, laboratorním a kolegům v oblasti veřejného zdraví, zejména mnoha klinickým hematologům, kteří se zúčastnili našich každodenních setkání, prezentovali případy a vytrvali ve sběru dat; Veřejné zdraví Anglie, zejména Dr. Mary Ramsay; Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky; a Thrombosis UK, jejíž personál poskytoval psychologickou podporu a pomoc pacientům.

Přidružení autoři

Z katedry hematologie, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford (S.P., A.R.), Department of Haematology, University College London Hospitals NHS Foundation Trust and Cardiometabolic Programme-National Institute for Health Research University College London Hospitals-Biomedical Research Centre (MS, B.C.), Trombosis and Haemophilia Centre, Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust a King's College London (B.J.H.), a Department of Statistical Science, University College London Hospitals NHS Foundation Trust (G.A.), London, Department of Haematology, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham (W.L.), Department of Haematology, Glasgow Royal Infirmary, Glasgow (C.B.) a Department of Infection, Immunity and Cardiovascular Disease, University of Sheffield, Sheffield (M.M.) - vše ve Spojeném království.

Citace článků

1. (2021) VITT po očkování ChAdOx1 nCoV-19. N Engl J Med 385:23, 2202-2205.

2. Darrell O. Ricke. (2021) Modely trombocytopenie asociované se SARS-CoV-2 spojené s hemofagocytárními histiocyty. Lékařské hypotézy 157, 110700.

3. Kenji Yamamoto. (2021) Riziko použití heparinoidů v kosmetice a zvlhčovačích u jedinců očkovaných proti koronaviru s těžkým akutním respiračním syndromem 2. Časopis o trombóze 19:1.

4. Theodore E. Warkentin, Menaka Pai. (2021) Editorial on Thaler et al. dlouhodobé sledování po úspěšné léčbě protrombotické imunitní trombocytopenie vyvolané vakcínou. Tromb Res 2021 v tisku. Výzkum trombózy 207, 158-160.

5. Richard Giovane, Jessica Campbell. (2021) Bilaterální thalamická mrtvice: Případ imunitní trombotické trombopenie vyvolané vakcínou COVID-19 (VITT) nebo náhoda způsobená základními rizikovými faktory?. Cureus 174.

6. Ajay Major, Timothy Carll, Clarence W. Chan, Chancey Christenson, Fatima Aldarweesh, Geoffrey D. Wool, Kenneth S. Cohen. (2021) Refrakterní imunitní trombopenie vyvolaná vakcínou ( VITT ) řízená zpožděnou terapeutickou výměnou plazmy ( TPE ). Journal of Clinical Apheresis.

7. Paul Monagle, Ashley P Ng, Matthew Linden, Vera Ignjatovic, Alison Farley, Samir Taoudi, Sant Rayn Pasricha, Joseph Torresi. (2021) Imunitní trombóza a trombocytopenie vyvolaná vakcínou po očkování proti koronaviru 2 s adenovirem vektorovaným těžkým akutním respiračním syndromem: nová hypotéza týkající se mechanismů a důsledků pro budoucí vývoj vakcíny. Imunologie a buněčná biologie 384.

8. Frank Stachulski. (2021) Zerebrale Venenthrombosen im Zeitalter der COVID-19-Pandemie. CardioVasc 21:5,34-38.

9. Sue Pavord, Beverley J Hunt, Daniel Horner, Susan Bewley, Justine Karpusheff. (2021) Imunitní trombocytopenie a trombóza vyvolaná vakcínou: shrnutí pokynů NICE. BMJ, n2195.

10. Kana Yamamoto, Takahisa Mashiba, Keisuke Takano, Toshihiko Suzuki, Masahiro Kami, Morihito Takita, Eiji Kusumi, Yasuhiro Mizuno, Tamae Hamaki. (2021) Případ exacerbace subklinické hypertyreózy po prvním podání vakcíny BNT162b2 mRNA COVID-19. Vakcíny 9:10, 1108.

11. Chun-Yen Chiang, Chin-Yu Chen, Wen-Liang Yu, Wei-Chih Kan, Yin-Hsun Feng. (2021) Infarkt myokardu a trombóza žíly Azygos po očkování ChAdOx1 nCoV-19 u hemodialyzovaného pacienta. Cureus 384.

12. Takayoshi Shimohata. (2021) Neuro-COVID-19. Klinická a experimentální neuroimunologie 77.

13. Naseema Gangat, Paola Guglielmelli, Silvia Betti, Faiqa Farrukh, Alessandra Carobbio, Tiziano Barbui, Alessandro M. Vannucchi, Valerio De Stefano, Ayalew Tefferi. (2021) Cerebrální žilní trombóza a myeloproliferativní novotvary: Třícentrová studie 74 po sobě jdoucích případů. American Journal of Hematology 17.

14. Adel A Alalwan, Aissar Abou Trabeh, Divya Premchandran, Mohamed Razeem. (2021) Trombotická trombopenie vyvolaná vakcínou COVID-19: řada případů. Cureus 384.

15. (2021) AstraZeneca COVID-19 související trombocytopenie a trombóza. Reakce Týdně 1871:1, 8-8.

16. Daiki Tomidokoro, Yukio Hiroi. (2021) Kardiovaskulární důsledky pandemie COVID-19. Časopis kardiologie 369.

17. Heidi Ledfordová. (2021) Vakcíny proti covidu a krevní sraženiny: co vědci zatím vědí. Příroda 596:7873, 479-481.

Pochybnosti o účinnosti vakcinace Covid-19 včetně mutace Omikron

Analyzovali jsme neutralizační účinnost vakcíny BNT162b2 proti divokému typu SARS-CoV-2 a beta, delta a omikronových variantám. Omezení studie zahrnují testovanou malou kohortu a skutečnost, že test byl pouze testem in vitro. Nicméně jsme zjistili nízkou neutralizační účinnost se dvěma dávkami vakcíny BNT162b2 proti viru divokého typu a variantě delta, hodnocené více než 5 měsíců po obdržení druhé dávky, a žádnou neutralizační účinnost proti variantě omicron. Význam třetí dávky vakcíny je zřejmý vzhledem k vyšší účinnosti neutralizace (o faktor 100) proti variantě omikronu po třetí dávce než po druhé dávce; nicméně i při třech dávkách vakcíny byla neutralizace proti variantě omikronu nižší (o faktor 4) než neutralizace proti variantě delta. Trvanlivost účinku třetí dávky vakcíny proti Covid-19 je ještě třeba určit.

Ital Nemet, Ph.D.
Limor Kliker,
M.Sc. Yaniv Lustig,
Ph.D. Neta Zuckerman, Ph.D.
Oran Erster, Ph.D.
Ministerstvo zdravotnictví, Ramat Gan, Izrael

Carmit Cohen, Ph.D.
Yitshak Kreiss,
MD Sheba Medical Center Tel Hashomer, Ramat Gan, Izrael

Sharon Alroy-Preis, MD
Ministerstvo zdravotnictví, Jeruzalém, Izrael

Gili Regev-Yochay, MD
Sheba Medical Center Tel Hashomer, Ramat Gan, Izrael

Ella Mendelson,
Ph.D. Michal Mandelboim,
Ph.D. Ministerstvo

Z uvedeného je zcela evidentní, že třetí dávka vakcíny je zcela neúčinná proti mutaci Omikron, takže povinné očkování a hysterie s aplikací třetí dávky je pouhým obchodním trikem vakcinační mafie, jak si ještě více naplnit kapsu.

Pandemie očkovaných: Dvakrát tolik úmrtí v nejvíce očkovaných zemích

Tvrdí se, že vakcína Pfizer je účinná z 95 %. Je zajímavé poznamenat, že asi 95% lidí se při kontaktu s virem stejně neonemocní. Na tiskové konferenci v Institutu Aletheia švýcarská lékárnice Kati Schepis odhaluje, jak jsme ve vztahu k novým vakcínám podváděni. Hovoří o účinnosti 0,7%. Vlády a Pfizer nám však prodávají vakcíny jako 95% účinné! Studie, které říkají něco jiného, jsou ignorovány. Žijeme v Kratie Pfizer: Vláda nás chce očkovat pod nátlakem navzdory odhaleným podvodům s nebezpečnými látkami.

Schválení vakcíny nebo léku trvá několik desetiletí. V případě experimentální mRNA vakcíny Pfizer proti Covidu se však studie Pfizer uskutečnila pouze dva měsíce před udělením nouzového schválení. Dvojitě zaslepené studie byly vynechány. Výsledkem je, že ti účastníci studie, kteří vědomě dostali vakcínu, měli pravděpodobně menší motivaci podstoupit test Covid. Cítili se chráněni. A to je hrubě nevědecké, jak zdůrazňuje Schepis. Sucharit Bhakdi již také uvedl, že schválení vakcíny by mělo být ve skutečnosti neplatné kvůli studii o podvádění společnosti Pfizer.

Účinnost je nafouknutá

Stále více věřících na vakcíny je překvapeno, že stále více čteme o případech, kdy již bylo očkováno asi 6 ze 7 úmrtí na koronavirus. Očkování však nemá téměř žádný vliv na proces infekce. Naopak v zemích, kde se podává více očkování, je také více úmrtí na Covid. Pohled na přístup společnosti Pfizer k přípravě studie odhaluje: Neočekávalo se, že bude zvláště účinná.

Schepis vysvětluje studii společnosti Pfizer: Pouze jedno procento účastníků studie mělo zdokumentované mírné onemocnění Covid. Ve společnosti Pfizer je zdokumentováno absolutní snížení rizika pouze o 0,7 %. U společnosti Moderna je to také jen 1,23 %.
Schepis dochází k závěru, že takové hodnoty nejsou v médiích příliš účinné: "Účinnost je tedy nafukována pomocí triků, prostřednictvím snížení relativního rizika. Účinnost společnosti Pfizer je ve skutečnosti 95%, protože z celkového počtu 170 příhod je 162 ve skupině s placebem (95%) formálně zabráněno. Schepis vysvětluje: "Ale ne asi 95 ze 100 očkovaných lidí je chráněno. Spíše musíte očkovat 143 lidí, abyste zabránili jedinému mírnému onemocnění Covidem."

Ostatní výsledky studie jsou ignorovány!

V harvardské studii, jejíž výsledky byly zveřejněny 30. září 2021 v renomovaném "European Journal of Epidemiology", je jasné, jaké účinky vakcíny skutečně mají. Bylo zkoumáno a porovnáno 68 zemí a 2 947 okresů v USA. Bylo prokázáno, že počet koronových infekcí v zemích s vyšší proočkovaností na milion obyvatel se dokonce mírně zvýšil.

Nejen, že vakcíny proti Covid-19 globálně selhaly ve všech směrech, ale zjevně dokonce zvyšují míru infekce a úmrtnosti. Čím více je očkováno, tím horší jsou oba. Mnoho hlášených případů závažných vedlejších účinků ukazuje, že geneticky upravené injekční stříkačky nejsou bezpečné. Rostoucí počet případů selhání vakcíny, tj. průlomových infekcí, dokazuje, že také nejsou účinné. Studie publikovaná v "European Journal of Epidemiology" a analýza údajů ze 185 zemí ukazují, že většina koronavirových infekcí a nejvyšší úmrtnost je zaznamenána v zemích, kde bylo provedeno nejvíce očkování.